2024年12月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Mesoblast公司的间充质基质（mesenchymal stromal cell, MSC）细胞疗法RYONCIL®，适应症是针对2个月及以上儿科患者的类固醇难治性急性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD，这是一种在异基因造血干细胞移植后，因供者淋巴细胞攻击受者组织引发的复杂疾病，常累及皮肤、胃肠道等多器官，表现为炎症、纤维化等症状）。这是美国FDA首次批准MSC疗法。15天后的2025年1月2日，国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序附条件批准铂生卓越生物科技（北京）有限公司申报的人脐带间充质干细胞药物（mesenchymal stem cell, MSC）艾米迈托赛注射液（商品名：睿铂生）上市。适应症为：用于治疗14岁以上消化道受累为主的激素治疗失败的急性GVHD。

      虽然在此之前全球已有10款MSC药物上市，但美国FDA和中国NMPA并不在行列之内。此次中美两国对MSC疗法近乎是同步的审批，对细胞治疗领域的意义非比寻常。

       Mesoblast公司的RYONCIL®开发历史及上市经历

      RYONCIL®（remestemcel-L-rknd）最早由美国的Osiris Therapeutics公司开发，彼时名称为Prochymal。2013年，澳大利亚的Mesoblast公司（2004年成立）从Osiris（1992年成立）手中收购Prochymal，更名为remestemcel-L进行后续开发和推广。在此次获得美国FDA批准上市前，Prochymal已于2012年获得加拿大药监机构的批准上市，适应症为儿童急性移植物抗宿主病。2015年，日本JCR制药公司代理销售Mesoblast公司的MSC药物（商品名Temcell），获得日本后生劳动省批准上市，并被纳入国民健康保险体系。2019年5月，Mesoblast公司首次向FDA提出BLA（Biologics License Application）申请。2020年10月，FDA要求Mesoblast公司补充随机对照研究为remestemcel-L提供更多的疗效证据。2023年3月，Mesoblast公司再次递交BLA申请，并于2023年8月收到FDA的CRL（Complete Response Letter），要求Mesoblast公司提交更多成年患者的临床研究数据。2024年3月，Mesoblast公司第三次向FDA提交BLA申请，补充了临床试验新增数据，最终于2024年12月18日获得批准上市。

RYONCIL®产品照片（图片来源mesoblast.com）

       铂生卓越公司的艾米迈托赛注射液开发历史及上市经历

       2013年铂生卓越公司便与中国人民解放军军事医学科学院附属医院共同递交了MSC的IND（Investigational New Drug）申请，开启了MSC用于移植物抗宿主病的治疗研究。2019年11月，铂生卓越公司递交了MSC的1类新药IND申请，并在2020年8月和2021年7月递交了补充申请。2024年6月，艾米迈托赛注射液被纳入优先审评品种名单，并进入NDA审查程序。2024年8月，北京药监局向铂生卓越公司核发了干细胞《药物生产许可证》。艾米迈托赛注射液最终于2025年1月2日获得附条件批准上市。

国家药监局附条件批准艾米迈托赛注射液上市的通知截图（图片来源：国家药监局官网）

从两款MSC药物的开发和上市经历能看出，两款药物在开发上市过程历经波折，其背后反映出MSC药物在多方面面临着独特挑战：

1）药学研究方面

药物发展历经小分子、大分子至细胞药物阶段，难度递增，MSC细胞药物的药学研究难度远超前两者。最为突出的难点就是细胞活性的保持。货架型产品往往采用冻存剂型，这要求企业持续进行细胞库及成品库的稳定性研究，可能面临库检质量在达到一定时间后骤然下降的突发情况。新鲜制剂则面临货架期短，要在数小时的时间内完成多项放行检测，甚至采用部分检项风险放行的方式进行。这些都极大地提高了药物的质量控制成本。

MSC药物的过程控制也是难点之一。MSC药物是活的药物，无法通过高温、辐照、过滤等方法进行终端灭菌，因此需要在总制备时间长达数周的全流程制备过程中进行全流程的检测和控制，以保证终产品的无菌性。

此外，样本的异质性、批间均一性控制、制剂处方开发等也是需要花大量精力去克服的开发难点。

2）临床药理方面

临床药理研究一直是MSC的难点问题。与化药及小分子要不同的是，MSC不是通过单一靶点结合产生简单的促进或抑制作用起效，而是通过多个靶点和机制对机体发挥调节作用，以维持生态位内的稳态，进而达到起效目的。这提高了临床评价过程中通过某一种或几种生化指标去表征MSC药效的难度。

从Mesoblast公司所披露的RYONCIL®说明书中可以看到，其在阐述起效机制时坦然说明“目前RYONCIL®作用机制尚不明确，可能与免疫调节作用相关。体外研究数据表明，MSCs通过细胞因子的分泌来抑制T细胞的活化。供体组织（移植物）内的供体T细胞引发免疫反应时急性GvHD发生。供体来源的T细胞是介导急性GVHD相关的系统性炎症、细胞毒性和潜在终末器官损伤的原因。”药效学方面，RYONCIL®在临床试验中观察到受试者血液中的TNFR1和ST2在给药后180天较基线值分别降低了79%和75%，激活的T细胞（CD3+ CD4+ CD25+ HLA-DR+）降低了64%。

另外，MSC的体内示踪难度较大，使其药代动力学研究难度增加，RYONCIL®说明书中同样未给出明确的药代动力学结果。

3）监管审批方面

上述药学研究和临床药理方面的难点使MSC药物具有较大的不确定性，这直接增加了监管和审批难度。监管机构既要针对MSC药物的这些特点对监管策略进行调整，又要制定药学研究、临床前评价和临床试验方面的指导原则，为企业提供技术指导和建议。实现监管水平和企业研发水平的互相促进提高。

另一方面，细胞制备设备、检测方法的迅速更新迭代，使企业可能面临在早期临床和终末期临床的关键工艺和关键物料发生变更，监管机构需要对这一实际情况做出对应的变更指导。目前我国已经发布的《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》对这种情况进行了相关的指导规范。

监管模式上，《干细胞临床研究管理办法（试行）》和《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》的发布，标志着我国干细胞药物“双轨制”管理模式的开启。《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》中明确了干细胞备案临床研究结果用于药品注册审所需要具备的必要条件，这为双轨制的监管量尺统一奠定了基础。在保证工艺和质量一致性、临床研究的合规性和数据完整性一致的情况下，“备案制”的临床数据可以用于“注册制”的注册申报。这使申报和注册企业更重视临床研究/试验的规范化，同时为企业提供了一条潜在的临床评价加速路径。

Mesoblast公司和铂生卓越公司的MSC药物分别通过监管机构的上市审批，以事实证明了虽然MSC药物的开发难度和监管审批难度大，但仍有科学的方法和坚实的数据能够支持MSC的成药性和临床效果。这提振了MSC药物开发企业的信心，同时也为行业提供了宝贵的启示：

1）产品质量是企业的核心，临床疗效是产品的试金石

尽管MSC药物在药学开发上存在诸多难点和堵点，不断进行MSC药物的质量研究，完善MSC产品的制备流程。固然MSC药物的起效机制复杂，极大可能会突破基于传统药物所建立起来的药效和药代动力学评价方式，但临床试验的终点始终没变，即安全性和有效性。基于目前已有的广泛临床研究和临床试验数据，MSC药物的安全性得到普遍公认，药效是产生争议和分歧的点。一方面MSC存在由供体差异、样本来源差异、制备工艺差异以及制剂处方差异所带来的异质性会带来临床疗效差异；另一方面有研究认为，借助基因检测等工具对病人进行更细分的分型筛选，选出对MSC药物更敏感的细分人群，不仅有利于MSC临床疗效的展示，更有利于让患者获得可靠的临床收益。以临床疗效作为MSC药物的金标准，MSC药物的起效机理是否与传统药物的形式相同，所缺少的只是技术发展与探索。

FDA在对Mesoblast公司的两次CRL中均反复提药效问题。最终Mesoblast公司准备了涵盖多个国家和地区的、多年龄段的临床试验数据对临床疗效进行了解释。监管层面的态度从FDA对RYONCIL®获批的官方通知中可见一斑。监管机构并非食古不化的衙门机构，其出发点是批准能够提升患者生命质量的安全有效的药物。临床疗效是驱动产品审批的原动力，企业所需要下大力气做的就是以“结硬寨，打呆仗”的方式稳定产品质量。做出临床疗效，这是走通MSC药物从实验室研究到临床应用这一道路的不二法门。

2）科学数据能够支撑MSC药物的光明前景

两款MSC药物均选择了激素治疗失败的急性GVHD作为临床适应症，。FDA对RYONCIL®获批上市的官方通知中，CBER主任Marks博士也表示“首个间充质间质细胞疗法获批表明FDA致力于支持开发安全有效的产品，以改善其他疗法无效的患者的生命质量。”《异基因造血干细胞移植急性移植物抗宿主病诊断与治疗中国专家共识》（2024年版）也将MSC药物输注作为二线或三线治疗选择。MSC对糖皮质激素耐药、二线药物以上多重耐药的急性GVHD总有效率可达57％～73％。MSC药物能够为部分既有治疗手段无法解决的临床问题提供一种有效的解决方案，或作为辅助提高现有临床治疗手段的治疗效果。这是MSC药物所独有的潜能，也是MSC药物光明前景的基石。

这里借助诸多同行学者所说的，两款MSC药物的先后获批开启了MSC药物的“元年”。在Mesoblast公司与铂生卓越公司的MSC药物成功上市的激励下，细胞治疗领域迎来新曙光。未来，科研人员与企业必将以更坚定的决心和创新精神，让MSC药物惠及更多患者，推动医疗健康事业的进一步发展，我们满怀期待见证MSC药物在医学长河中持续闪耀光芒、书写更多奇迹。