特发性肺纤维化（IPF，idiopathic pulmonary fibrosis）是一种致死率很高的疾病，每10万人中就有3-45人受其困扰，患者的中位生存期仅有3-4年。目前尚无根治IPF的方法，唯一的方式就是进行肺部移植。这种治疗方式下，患者需要经历漫长的等待过程，且希望渺茫。即使花费了昂贵的费用进行了肺移植，还要面临长期进行免疫排异治疗及移植肺存活率低的困难。近期一项发表于Nature Biotechnology的研究为科学家们深入探究IPF发病机制和研发有效药物带来了新希望。

IPF研究的困境与挑战

IPF之所以难以治疗，最重要的一点是目前人们对这个疾病的发病机制了解极为有限。现有研究认为，IPF是肺部损伤后异常再生的结果。当患者肺部的表面活性剂的2型肺泡上皮（AT2）细胞因为年龄、环境暴露或遗传因素等出现异常后，会发生占据肺泡结构的异常增生，从而导致肺部纤维化。但由于缺乏可靠的动物或细胞疾病模型，我们对其具体发病机制的了解极为有限。研究者常使用小鼠作为动物模型进行研究，但在人类的肺中，存在一些在小鼠体内不存在的细胞群体，如过渡性AT2细胞、分布在呼吸气道或终末及呼吸细支气管（RA/TRBs）的SCGB3A2⁺细胞，以及异常基底样细胞（aBCs）。但这些细胞在IPF患者肺部不断积累，然而它们的起源、功能以及相互之间的关系仍是未知的。因此，对于IPF发病机理的研究，需要一个合适疾病模型进行彻底研究。

iRAPs细胞模型的诞生

具有多项分化潜能的人多能干细胞（hPS，human pluripotent stem cells）为制作合适的IPF疾病模型提供了新的研究思路。哥伦比亚大学的研究团队先将hPS细胞培育成三维分支的肺类器官（LOs），随后调整培养条件，使LOs的尖端出现了表达SCGB3A2和SFTPB的球形细胞聚集结构。这种结构经过进一步培养，便可以获得可扩增的诱导呼吸气道祖细胞（iRAPs）。

iRAPs的用途体现在3个方面：

Ÿ 高度相似性。iRAPs与人类肺部的RA/TRB细胞群体具有高度的类似性，细胞相似性达到98%。

Ÿ 高扩增能力。一个hPS细胞经过6-7次传代后，能够扩增为100亿个细胞。

Ÿ 高分化潜能。iRAPs可以分化为过渡性AT2样细胞，与人类胎儿肺中的相关细胞群体相似但略有差异。这些过渡性AT2样细胞能够在抑制TGFβ信号通路并激活BMP信号通路的二维培养条件下进一步分化为成熟的AT1细胞且纯度高达95%以上。

至此，由hPS分化得到的iRAPs已经很合适作为体外细胞模型用于对IPF发病机制的研究了。

模拟IPF，揭示发病机制

Heřmanský–PudlákSyndrome1（HPS1）是一个与家族性IPF密切相关的基因。研究人员将iRAPs细胞模型中的HPS1基因敲除后发现，iRAPs开始出现一系列的与IPF患者肺部细胞相似的特征：

Ÿ 细胞内多泡体异常。导致细胞物质运输和降解出现混乱。

Ÿ 内质网应激的敏感性显著增加。更容易受到外界压力的冲击。

Ÿ 促纤维化。HPS1基因敲除后的iRAPs向AT1细胞分化的过程受到严重阻碍，而且会产生更多的异常基底样细胞。iRAPs还能招募周围的间质性细胞，诱导它们呈现出促纤维化的表型。

这一系列的发现揭示了RA/TRB相关细胞的内在缺陷在IPF发病过程中扮演着重要角色，为我们理解IPF的发病机制提供了全新的视角。

展望未来，充满希望

工欲善其事，必先利其器。这项研究成果意义在于诱导分化得到的iRAPs作为一种新型细胞模型，能够成为肺纤维化发病机理研究的利器，让研究者们在进行治疗时做到正本清源，有的放矢。此外，这种与人体肺部细胞高度类似的体外细胞模型也能够用于药物筛选，对多种目标药物进行高通量筛选。相信在科研人员的不懈努力下，终有一天能够揭开IPF的神秘面纱，找到治愈这种疾病的有效方法，为众多患者带来希望。

参考资料：

Pezet MG, Torres JA, Thimraj TA, et al. Human respiratory airway progenitors derived from pluripotent cells generate alveolar epithelial cells and model pulmonary fibrosis. Nat Biotechnol. Published online February 24, 2025.